Istituto Neurologico Mediterraneo NEUROMED

Un network di scienziati in tutto il mondo lavora costantemente sui recettori metabotropici per il glutammato, i bersagli di nuovi farmaci che potrebbero non solo controllare i sintomi, ma anche rallentare la progressione di alcune patologie neurodegenerative e migliorare sensibilmente l’“outcome” a lungo termine del trattamento delle grandi patologie psichiatriche. E proprio in Italia, al Neuromed di Pozzilli, i migliori ricercatori del settore. Al primo posto della classifica Ferdinando Nicoletti, Professore di Farmacologia all’Università “Sapienza”, Roma, e Responsabile del Laboratorio di Neurofarmacologia dell’IRCCS Neuromed di Pozzilli, che nel 1986 ha contribuito proprio alla scoperta di questi recettori che sono diventati dei potenziali bersagli per il trattamento farmacologico di patologie quali l’ansia, la depressione, la schizofrenia, la sindrome X-Fragile, la malattia di Parkinson, la Corea di Huntington e l’epilessia (vedi scheda dei recettori in allegato). Egualmente italiani ed egualmente in forza al Neuromed di Pozzilli altri due esperti internazionali: il Dr. Giuseppe Battaglia e la Prof.ssa Valeria Bruno, rispettivamente al 7° e 8° posto nella classifica mondiale degli esperti nel campo della ricerca sui recettori metabotropici per il glutammato, stilata da BiomedExperts, il primo network scientifico mondiale basato sulla produttività scientifica dei ricercatori. I tre ricercatori dell’equipe di neurofarmacologia del Neuromed ultimamente stanno focalizzando la loro ricerca sui meccanismi molecolari responsabili della degenerazione dei neuroni, con particolare riguardo alla produzione di fattori neurotrofici che hanno un effetto positivo in patologie neurodegenerative quali la malattia di Parkinson, la corea di Huntington e la Sclerosi Laterale Amiotrofica. Una controtendenza quella sottolineata dall’analisi dell’ubicazione degli esperti dei recettori metabotropici per il glutammato che vede ai massimi vertici l’Italia e gli istituti come il Neuromed che cercano di opporsi “alla fuga dei cervelli” che imperversa nel campo della ricerca scientifica e sanitaria per carenza di fondi. Recettori mGlu e Sindrome X-Fragile La Sindrome X-Fragile è la più frequente causa genetica di ritardo mentale dopo la sindrome di Down ed è causata dall’alterazione del gene localizzato nel cromosoma X (uno dei 2 cromosomi sessuali). Il gene codifica per una proteina chiamata FMRP, che risulta difettiva nella Sindrome X-Fragile. L’interesse dei recettori mGlu in questa patologia deriva dall’evidenza che alcuni meccanismi di plasticità sinaptica, mediati da recettori mGlu5 (uno degli 8 sottotipi dei recettori mGlu), sono amplificati in topi mutanti che riproducono le caratteristiche fenotipiche della malattia. Attualmente sono in fase di sviluppo pre-clinico e clinico una serie di antagonisti dei recettori mGlu5 per il trattamento dei sintomi cardinali della Sindrome X-Fragile quali autismo e crisi epilettica. Questi farmaci sono in grado di correggere il fenotipo patologico nei modelli sperimentali murini di X-Fragile. Recettori mGlu e patologie psichiatriche I recettori mGlu vengono oggi considerati come uno dei “target innovativi” per il trattamento delle grandi patologie psichiatriche: ansia, schizofrenia e depressione. L’impatto sociale di queste patologie è di grande rilievo se si considera che la percentuale nazionale è di quasi il 10%. Uno dei principali breakthrough nella terapia sperimentale della schizofrenia è rappresentato da un articolo pubblicato nel settembre 2007 sulla rivista “Nature Medicine” (una delle principali riviste del panorama scientifico internazionale) che ha dimostrato effetti terapeutici di un farmaco che attiva i recettori mGlu2/3 nei confronti dei sintomi positivi e negativi della schizofrenia. L’efficacia del farmaco era paragonabile a quella dell’olanzapina, uno dei farmaci di più largo impiego delle sindromi schizofreniche con il vantaggio di un miglior profilo di tollerabilità. La pubblicazione di questi risultati clinici ha generato una vasta eco nel mondo scientifico internazionale ed è stata commentata da numerosi editoriali apparsi nelle principali testate giornalistiche degli USA. E’ verosimile che questi dati aprano una nuova frontiera nel trattamento della schizofrenia. Recettori mGlu e Malattia di Parkinson La Malattia di Parkinson rappresenta la principale patologia neurologica dei disturbi del movimento con una prevalenza di 1 su 1000 abitanti e si associa spesso ad altre patologie quali la depressione e la demenza. Non esistono attualmente terapie farmacologiche in grado di rallentare la progressione della Malattia di Parkinson. Gli unici presidi terapeutici sono di tipo sintomatico perché mirati esclusivamente al controllo delle manifestazioni motorie della malattia (rigidità muscolare, rallentamento del movimento, tremore a riposo). I farmaci che attivano i recettori mGlu4 rappresentano nei nuovi strumenti terapeutici che non solo controllano i sintomi motori ma sono anche in grado di attenuare il processo neuro-degenerativo che caratterizza la Malattia di Parkinson. Le principali multinazionali farmaceutiche hanno avviato ampie iniziative di sviluppo pre-clinico finalizzate all’impiego di modulatori allosterici positivi dei recettori mGlu4 nella Malattia di Parkinson. Recettori mGlu e dolore cronico I recettori mGlu sono oggi considerati come i bersagli innovativi di farmaci finalizzati al trattamento del dolore cronico che affligge circa il 6% della popolazione. Tali farmaci hanno mostrato efficacia non solo nei confronti del dolore di origine infiammatoria ma anche nei dolori di origine neuropatica, dolore che origina da alterazioni strutturali a carico del sistema nervoso centrale e periferico. L’efficacia di questi farmaci nel dolore neuropatico è di particolare interesse perché si tratta di una forma di dolore difficile da trattare e spesso resistente ai farmaci oppiacei quali la morfina. Recettori mGlu e melanomi maligni Alcune ricerche di frontiera riguardano gli aspetti non convenzionali dei recettori mGlu. Tra queste è stata data grande enfasi ai dati ottenuti da S. Chen che ha dimostrato il ruolo dei recettori mGlu1 nella patogenesi dei melanomi maligni. I ricercatori dell’Istituto Neuromed hanno contribuito con i loro dati sul ruolo dei recettori mGlu3 nello sviluppo dei gliomi maligni che rappresentano la terza causa di morte legata a patologie tumorali nell’età adulta. Farmaci che bloccano i recettori mGlu1 e mGlu3 sono di potenziale interesse nel trattamento dei melanomi e dei gliomi cerebrali, patologie che hanno un alto tasso di mortalità. Recettori mGlu e reflusso gastroesofageo L’impiego dei recettori mGlu è anche per il trattamento della malattia del reflusso gastroesofageo, una patologia di alto riscontro che affligge il 35% della popolazione europea. Nel trattamento del reflusso gastroesofageo vengono oggi utilizzati farmaci che riducono l’acidità gastrica come gli inibitori della pompa protonica. Gli antagonisti dei recettori mGlu5 interverrebbero invece nei confronti dell’evento patogenetico della malattia, rappresentato dall’apertura dello sfintere esofageo inferiore. Si potrebbe così ridurre il reflusso gastroesofageo nelle ore notturne, quando la posizione supina favorisce il passaggio del contenuto gastrico nell’esofago con conseguente lesione a carico dei tessuti esofagei.