LA MALATTIA (còrea) di HUNTINGTON

La Malattia di Huntington (MH) è una patologia ereditaria degenerativa caratterizzata dalla presenza di un disturbo del movimento progressivamente invalidante, disturbi del comportamento talvolta molto gravi e decadimaento delle funzioni intellettive fino alla demenza. Ha una prevalenza variabile nelle differenti parti del mondo con valori in Europa di circa 5-10/100.000. In Italia stimiamo pertanto che siano circa 6000 le persone ammalate e 18.000 quelle a rischio di ereditare la malattia. Fu George Huntington (Foto sotto), nel 1872, a descrivere per la prima volta i sintomi della malattia nel suo articolo "On Chorea”.

Caratteristiche cliniche e genetiche
Il gene responsabile della MH si trova sul cromosoma 4. Esso contiene le informazioni per la produzione di una proteina chiamata huntingtina (htt) la cui funzione è ancora ignota, anche se è dimostrato che si tratta di una proteina indispensabile per la vita ed espressa in tutte le cellule. Le persone affette da MH possiedono delle alterazioni nel gene dell’htt, e per questo le loro cellule producono una forma anomala di questa proteina, che attraverso un meccanismo di guadagno di funzioni tossiche (gain-of-function) non ancora chiarito, induce la morte dei neuroni in molte aree cerebrali. E’ proprio il danno alle cellule che genera alterazione delle capacità cognitive (pensiero, giudizio, memoria), del controllo dei movimenti e delle emozioni. In molti casi, aspetti legati ad alterazioni comportamentali si manifestano prima che compaiano disturbi di tipo motorio (Squitieri et al., Brain Res Bulletin 2001; Di Maio et al., J Med Genet 1993). I primi segni evidenti di malattia possono essere irritabilità, depressione, disturbi dell’umore insieme ad un leggero disturbo della coordinazione motoria con lievi e sporadiche ipercinesie simili a scatti (corea). Rallentamento dei movimenti (bradicinesia) o contratture muscolari persisitenti (distonia) possono caratterizzare l’insorgenza della malattia contribuendo a varianti diverse a seconda dei casi (Squitieri et al., Clin Genet 2000). L’età di insorgenza è assai variabile poichè la malattia si può manifestare a 2 come a 90 anni anche se in genere i primi sintomi appaiono in media tra i 30 e i 50 anni. La MH ha un andamento ingravescente per cui corea e disturbo cognitivo peggiorano col progredire della malattia. La figura mostra una simulazione della possibile evoluzione nel tempo dei sintomi (Fig 2). Altro sintomo comune è la disartria, che si manifesta come un’alterazione della capacita’ di articolare il linguaggio, spesso associata alla difficoltà di deglutizione. Ipercinesie coreiche al volto, arti e tronco e disturbi della deambulazione, costituiscono i segni più tipici di malattia, benchè il 5% dei pazienti, non sviluppano corea ma un progressivo rallentamento dei movimenti verso una forma rigida. Le persone non muoiono di MH, ma in seguito alle complicazioni della malattia, come soffocamento o infezioni. La morte generalmente si verifica in media dopo 15-20 anni dall'insorgenza, anche se recentemente e’ emersa l’ipotesi di una durata assai piu’ prolungata (Foroud et al., JNNP 1998).

Huntington giovanile
In circa il 10% dei casi, la MH colpisce prima dei 20 anni di eta’, fortunatamente solo raramente i bambini o adolescenti. I bambini molto spesso ereditano la malattia dal padre (MH è ereditata con la stessa frequenza da entrambi i genitori). I sintomi della forma giovanile di MH sono a volte diversi dalla forma adulta, come accade nel caso della forma definita Westphal. I sintomi iniziali generalmente implicano lentezza, rigidità, deambulazione goffa, difficoltà nella parola e, talvolta, crisi epilettiche che si manifestano nel 30-50% dei casi. Il decorso della variante giovanile può essere più severo rispetto a quello dell’adulto. Questo gruppo puo' essere ulteriormente suddiviso in quelli che presentano un'insorgenza infantile ovvero prima dei 10 anni e quelli con insorgenza nell'adolescenza da 10 a 20 anni di eta'.

Ereditarietà
La MH è autosomico-dominante ed è trasmessa da una generazione alla successiva attraverso la trasmissione dal genitore al figlio di un gene “mutato” (alterato). Ciascun figlio di un genitore affetto ha una possibilità su due (50%) di aver ereditato il gene che causa MH, ed è detto “a rischio”. Le persone che portano il gene sviluppano MH a meno che non muoiano per altre cause prima che si manifestino i primi sintomi. Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di ereditare il gene dal genitore affetto. Coloro che non hanno ereditato il gene, non svilupperanno la malattia, e nemmeno i loro figli.

Diagnosi genetica
Grazie alla scoperta del gene della malattia, avvenuta nel 1993, è oggi possibile eseguire un test genetico che permette alle persone di scoprire se sono portatori del gene “mutato”. Il test genetico è “diretto” e permette, grazie ad un semplice prelievo di sangue, di indagare se sul DNA è presente l’allungamento del tratto CAG nel gene dell’htt. La diagnosi clinica di MH richiede una serie di esami neurologici e psicologici. Una prima indagine clinica si effettua a livello ambulatoriale attraverso un colloquio col paziente e i suoi familiari, in cui si raccolgono tutte le informazioni genealogiche necessarie alla comprensione dell’anamnesi familiare. La procedura del test richiede una attenta valutazione dei pazienti per i molti problemi di natura psicologica ed etica che esso solleva ed implica sessioni con varie figure professionali, al fine di assicurarsi che la persona conosca le potenziali implicazioni della propria condizione genetica e che sia preparata a ricevere il risultato. Questa procedura è conforme ad un protocollo approvato dal comitato di Bioetica ed in linea con le norme etiche raccomandate dalla Federazione Mondiale di Neurologia e dall'International Huntington Association.
L'Unità Operativa di Neurogenetica (Resp. Dott. Ferdinando Squitieri) del nostro Istituto è in grado di fornire diagnosi genetiche di Corea di Huntington, Atassie dominanti e recessive (SCA 1-17, DRPLA; FRDA), Distonia familiare di tipo DYTI, forme di Parkinson genetiche sia dominanti che recessive come Park 1, 2, 5 e 7 e Distrofia Miotonica. Il test genetico viene effettuato con una metodica denominata PCR (Polymerase Chain Reaction), la quale permette l’amplificazione in vitro di frammenti di DNA senza il trasferimento in cellule viventi. Il test genetico in se è un prelievo del sangue, dal quale verrà estratto il DNA processato poi, presso il nostro Istituto, attraverso l’uso di un sequenziatore automatico.

Il laboratorio in cui si effettuano i test genetici

Nel gene dell’ huntingtina, oltre a numerose altre sequenze, è presente una "tripletta" di 3 basi nucleotidiche (per la precisione CAG), che può susseguirsi un certo numero di volte. Negli individui normali il gene della huntingtina contiene fino a circa 30 ripetizioni della tripletta. Nelle persone affette da MH, la tripletta è ripetuta per un numero molto più alto di volte, da 37-40 fino a più di un centinaio.

Analizzando il DNA della persona e contando il numero di CAG, è possibile dire se la persona svilupperà MH nel corso della vita, se è un test predittivo, oppure si confermerà il problema clinico se il paziente ha già dei disturbi, in quest’ultimo caso è un test di conferma. Il test non può predire con esattezza l’età di insorgenza, sebbene, grazie alla banca dati presente presso la nostra Unita’ sia possibile eseguire una stima almeno approssimativa. L'Unità ospita presso il Parco Tecnologico dell’Istituto Neuromed un archivio clinico genetico per le malattie dominanti ereditarie del Sistema Nervoso centrale, con particolare riferimento alla Corea di Huntington, Atassie Dominanti e malattia di Parkinson familiare. Per la Corea di Huntington; una vasta banca dati e di campioni biologici è oggi disponibile per studi sui tessuti dei pazienti ed è stato istituito un Registro Europeo cui il Neuromed partecipa con l’Unita’ di Neurogenetica.

Terapia
Il trattamento per MH rioguarda i sintomi sebbene l’ambizione e’ quella di proteggere i neuroni dalla morte cellulare con cure preventive e neuroprotettive. Per la cura dei sintomi psichiatrici vengono impiegati farmaci neurolettici che possono essere di aiuto per contenere anche i disturbi del movimento. E’ raccomandabile non usare i neurolettici di vecchia generazione come l’aloperidolo i cui effetti collaterali peggiorano l’evoluzione della sintomatologia nel tempo. Benzodiazepine ed antidepressivi possono essere utilizzati. I farmaci che sono efficaci in una fase della malattia possono non esserlo in un’altra.
Le persone affette da MH hanno un elevato fabbisogno calorico per mantenere il peso corporeo al fine di aiutare a ridurre i movimenti involontari ed altri sintomi, in particolare nella fase tardiva della malattia. Supplementi nutrizionali possono dunque essere di aiuto. Nell’autunno del 2000 è partita in Italia la sperimentazione di un nuovo farmaco, il Riluzolo. Già impiegato per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), il Riluzolo ha la funzione di agire sui canali del sodio antagonizzando il rilascio del glutammato. Quando la tripletta si ripete troppe volte, il glutammato viene prodotto in quantità tali da divenire tossico. Lo scopo di questa sperimentazione è di rallentare il decorso della malattia. Il Trial Riluzolo è coordinato dalla nostra Unita’ del Neuromed di Pozzilli (IS).

L’Associazione Italiana Corea di Huntington AICH-Neuromed
All'Unità di Neurogenetica fa capo un'associazione di familiari, l'Associazione Italiana Corea di Huntington, una O.N.L.U.S. nata dall’associazione di famiglie coinvolte nella MH, con lo scopo di fornire informazione e assistenza e di promuovere azioni opportune su tutti i livelli perché i malati e le loro famiglie possano fruire con facilità di tutti i servizi di cui hanno bisogno e cui hanno diritto. Nel 2001 è stato creato, ed è in continuo aggiornamento, il sito web dell’Associazione:

http://strudel.di.unipi.it:8180/sitoweb/index.html

il quale contiene molte informazioni utili alle famiglie, i possibili trattamenti farmacologici ed una selezione delle più importanti novità nel campo della ricerca. Il sito può essere utilizzato per iscriversi all’Associazione e per accedere ai numerosi altri siti nazionali ed internazionali dedicati alla malattia di Huntington. E’ stato attivato un numero verde (gratuito da tutta Italia, compresi i cellulari),

cui può rivolgersi chiunque abbia bisogno di informazioni sulla malattia (ricerca, cure, centri per la diagnosi genetica) o semplicemente abbia la necessità di un po’ di conforto, attivo il lunedì, mercoledì e giovedì dalle 9.30 alle 14.00 e il venerdì dalle 11.00 alle 14.00 al quale risponde la segreteria dell’Associazione presso l’Istituto Neuromed.
I fini dell’AICH-Neuromed riguardano questioni molto importanti della gestione dei malati, in particolare:

Un risultato importantissimo ottenuto di recente è la nascita di sedi dell’Associazione dei familiari di pazienti con Corea di Huntington, oltre che al Neuromed, anche presso il Centro Medico Certosa di Milano, via dei Mille di Roma e Pubblica Assistenza di Campi Bisenzio (FI), nelle quali è possibile incontrare, con spesa a carico dell’AICH-Neuromed, pazienti e familiari per visite ambulatoriali e consultorio genetico.

Gli orari dell’ambulatorio al Neuromed sono il lunedì e giovedì mattina dalle 9.00 alle 14.00. Per appuntamento telefonare al numero 0865/929452 oppure 0865/929482.

Per la sede di Milano presso il Centro Medico Medico Certosa s.r.l. il telefono è 02/39263996 oppure 02/39269033.
Per la sede di Campi Bisenzio (FI) il recapito è 055/8961204.
Altri importanti scopi che l’Associazione si prefigge sono:

Un’ importante iniziativa è quella della Riunione dei familiari che si tiene ogni anno all’Istituto Neuromed a spese dell’Associazione, per tenere al corrente tutte le famiglie sugli ultimi passi fatti dalla ricerca scientifica per l’acquisizione di una possibile terapia.
In tre anni l’ A.I.C.H.- Neuromed ha contato sull’iscrizione e sull’aiuto di più di 80 famiglie, ha stabilito contatti con altre associazioni simili in Italia, con le quali collabora per aumentare le forze in campo, per cercare di realizzare pienamente i diritti delle famiglie e contribuire, nel suo piccolo, alla ricerca.

Alimentazione Pazienti Corea di Huntington